溶瘤病毒提醒免疫系统攻击肿瘤

2019-04-26 11:29:27 围观 : 103

  溶瘤病毒提醒免疫系统攻击肿瘤

  2018年2月14日

  加州大学旧金山分校的一项新研究表明,目前处于临床试验中的致癌(“溶瘤”)病毒可能起到癌症疫苗的作用 - 除了直接杀死一些癌细胞外,该病毒还会提醒免疫系统存在肿瘤,引发强大,广泛的免疫反应,杀死远离病毒感染区域的癌细胞。

  2017年12月19日早期在线发表并于2018年2月15日出版的“癌症研究”杂志上发表的新研究提供了关于病毒感染方式的惊人见解,采用新方法精确检查溶瘤病毒如何攻击肿瘤。可以配合免疫系统攻击癌细胞。研究人员表示,该研究强调了将这种治疗方式与癌症免疫治疗药物(如检查点抑制剂)结合起来的机会,这些药物可以释放免疫系统的全面抗癌能力。

  病毒可以对抗癌症的想法可以追溯到20世纪初,当时医生注意到癌症患者在感染病毒后有时会出现急剧缓解。自20世纪80年代以来,研究人员一直在研究溶瘤病毒,但在美国食品和药物管理局2015年批准Amgen的Imlygic(T-Vec)作为美国第一个溶瘤病毒治疗之后,这些病毒已经成为一个受到密切关注的治疗发展领域。

  然而,研究人员仍在试图了解病毒疗法如何实际杀死癌细胞的基本原理,以及如何优化其效果。在不同的情况下,病毒似乎能够以多种不同的方式攻击肿瘤 - 通过直接感染它们,通过释放引发针对癌症的广泛免疫应答的肿瘤蛋白质,以及通过破坏血液供应肿瘤需要存活。

  为了更好地了解这些病毒疗法的潜在机制,UCSF血管研究人员Donald McDonald,MD,博士和位于旧金山的生物技术公司SillaJen Biotherapeutics Inc.(前身为Jennerex Biotherapeutics,Inc。)的研究员之间建立了合作关系。 SillaJen,Inc。总部位于韩国。

  SillaJen正在开发一种称为Pexa-Vec的溶瘤病毒疗法,目前正在进行III期和Ib / II期临床试验,分别用于治疗原发性肝癌和结肠直肠癌。 Pexa-Vec是一种基于无害痘苗牛痘病毒的工程病毒 - 也是原始天花疫苗的基础。早期的观察结果表明,病毒可能部分地通过破坏促进肿瘤生长的血管来攻击癌症,这导致SillaJen团队与肿瘤血管系统专家麦克唐纳合作,研究病毒在动物模型中的作用机制。

  “这引起了我的注意,部分原因是这种病毒可以通过静脉注射全身给药,与注射到肿瘤本身的大多数溶瘤病毒形成对比,这显然限制了它们对无法接近或扩散到多个部位的癌症的治疗潜力。在体内,“麦克唐纳说,他是加州大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心和加州大学旧金山分校心血管研究所的成员。

  Pexa-Vec病毒最初由费城托马斯杰斐逊大学的Michael Mastrangelo和Edmund Lattime博士开发,他们设计了无害痘苗病毒,仅感染癌细胞和其他快速分裂的细胞,以及刺激免疫活动,希望增强对肿瘤的免疫反应。

  为了研究修饰的病毒如何攻击肿瘤,麦当劳实验室的研究人员将其静脉注射到经遗传修饰的小鼠体内,以发展为神经内分泌胰腺癌。他们发现该病毒未能感染健康器官或使动物生病,但成功感染了肿瘤内的血管。这些初始感染导致血管渗漏并使肿瘤细胞暴露于病毒。

   研究人员发现,在这些实验中,病毒只能直接感染并破坏一小部分肿瘤细胞,但在最初感染后的五天内,肿瘤的其余部分开始被强大的免疫反应杀死。

  相关故事人们发展癌症相关基因失调作为吸烟者耐受转移的前列腺癌对免疫检查点抑制剂的组合做出反应新的研究确定了压力如何有利于乳腺癌的生长和扩散“首先是肿瘤的小斑点被感染,但随后大部分肿瘤开始死了,“麦当劳说。 “我们能够证明,虽然只有大约5%的细胞被病毒感染,但被杀死的细胞数量却高出十倍以上。据我所知,没有人做过这种分析。“

  研究人员发现,通过直接杀死一些肿瘤细胞,病毒感染暴露出可被免疫系统检测到的肿瘤蛋白,从而引发对肿瘤其他部位的免疫攻击。研究人员通过暂时消除免疫系统的癌症杀伤细胞(称为CD8 +或细胞毒性T细胞)证明了这一点,并证明如果没有这些细胞,该病毒只杀死了最初5%的癌细胞。

  麦当劳团队想知道他们是否可以通过添加第二种药物Sutent(舒尼替尼)来改善病毒的疗效,这种药物会阻止血管生长并改变免疫功能。该组合起作用,与单独的病毒相比,肿瘤杀伤显着更大。当研究人员检查肿瘤时,他们发现第二种药物的作用是让免疫系统对病毒感染释放的肿瘤蛋白过度警觉,而不是通过对肿瘤血管的影响。

  这一发现表明,将Pexa-Vec唤醒免疫系统的能力与先前忽略的癌症迹象配对,最新一代检查点抑制剂通过释放免疫系统的全部力量起作用,可能是一种非常有效的联合疗法。

  “免疫疗法的问题一直是 - 为什么免疫系统不能自然检测和攻击癌细胞?”麦当劳说。 “看起来这些病毒就像引爆炸弹一样刺激免疫系统。感染以一种启动免疫反应的方式释放肿瘤抗原。

  为了进一步利用Pexa-Vec激活免疫系统对抗癌症的潜力,如麦当劳的临床前数据所示,SillaJen最近宣布与纽约Regeneron公司合作进行一项新的临床试验,以测试Pexa-Vec和PDN1检查点抑制剂REGN2810联合治疗肾细胞癌,最近与加州大学旧金山分校签署了一项赞助研究协议,以支持麦当劳团队的并行临床前实验。

  “麦克唐纳实验室正在进行的临床前工作提供了非常丰富的信息,帮助我们了解Pexa-Vec的工作方式就像疫苗一样,使免疫系统对癌症敏感,” SillaJen Biotherapeutics的首席营销官James Burke说。 “我们正在进行的合作将帮助我们了解如何最好地将Pexa-Vec与免疫调节相结合,例如抗PD1抗体治疗,以最大限度地提高抗肿瘤免疫反应。如果病毒引发肿瘤内的火灾,我们想看看我们是否可以使用这些免疫调节剂将气体倒在火焰上。“

  来源:HTTPS://www.ucsf.edu/news/2018/02/409851/cancer-killing-virus-acts-alerting-immune-system