新研究显示微小RNA与癌症密切相关

2019-04-25 19:01:51 围观 : 106

  新研究显示微小RNA与癌症密切相关

  2005年6月9日

  霍华德休斯医学研究所(HHMI)的研究人员和他们的同事已经确定微小的microRNA可以为某些形式的癌症的发生提供一种新的遗传途径,这些发现可能为理解和诊断癌症开辟新的篇章。

  研究人员在2005年6月9日出版的“自然”杂志上发表了他们的独立论文发现。 HHMI研究员Todd R. Golub在Dana-Farber癌症研究所和麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所报道,他们的研究结果显示,癌细胞中microRNAs(miRNAs)的独特活动模式可用于诊断癌症。

  Golub及其合着者,麻省理工学院的HHMI研究员H. Robert Horvitz和Tyler Jacks表明,miRNA表达谱可用于对人类癌症进行分类,并将正常细胞与癌症细胞区分开来。这项新研究表明,microRNA表达谱甚至可以区分癌细胞,否则这些癌细胞的外观无法识别。

  在Nature上发表的第二篇论文中,Gregory Hannon,Scott Lowe和他们的同事们发现,特定的microRNA群可以导致小鼠淋巴瘤。最近被任命为冷泉港实验室HHMI研究员的Hannon和Lowe说,鉴于这些新发现,他们同意一项呼吁将致癌微小RNA称为“致癌微RNA”或“oncomiRs”的提案,致癌基因被称为致癌基因。北卡罗来纳大学教堂山分校的高级作者Scott Hammond和Memorial Sloan-Kettering癌症中心的Carlos Cordon-Cardo也参与了这项研究。

  约翰斯·霍普金斯大学医学院的约书亚·门德尔及其同事在“自然”杂志上发表的第三篇论文报道,一些microRNA与已知导致人类癌症的基因合作。

  “这三项研究通过建立在大多数常见癌症中表达的特定miRNA并研究miRNA对癌症发展和癌症基因的影响来改变癌症遗传学的前景,”国家人类基因组研究所的Paul Meltzer写道,新闻与新闻在同一期“自然”杂志中发表评论。

  微RNA的长度不超过几十个核苷酸,似乎调节了广泛的生理和发育过程。然而,它们的调节作用仍然很大程度上是神秘的,因为已经建立了仅200多种已知microRNA中的一些的功能。与编码细胞蛋白的大信使RNA(mRNA)分子不同,微小的microRNA通过干扰mRNA来调节基因活性。

  根据Golub的说法,虽然有人暗示个体miRNA在癌症中被打开或关闭,但“直到这项工作才真正对癌症中miRNA谱的广泛看法。第一个问题是,有什么有趣的东西可以找到吗?我们怀疑microRNA可能参与了癌症,因为它们在胚胎发育中起着重要作用。“

  Golub指出,小尺寸的microRNA对使用常规微阵列技术分析基因活性提出了挑战。在微阵列分析中,大量DNA基因附着在小载玻片上。然后用从待分析活性的细胞中分离的荧光标记的信使RNA的混合物处理该载玻片。 RNA分子附着在载玻片上的互补DNA对应物上。通过荧光测量的mRNA的量反映了基因的活性。然而,这种质量基因表达谱对于miRNA来说几乎是不可能的,因为它们的短序列不那么独特,因此彼此“交叉杂交”,戈卢布。

  因此,Golub及其同事发明了一种快速,廉价,准确的基于珠子的技术来分析miRNA活性。他们的技术涉及将颜色编码的塑料珠附着到与他们希望探测的水平的各个miRNA互补的DNA序列上。珠子可以制成100种不同的颜色,可以分析许多不同的miRNA的水平。

  使用Horvitz及其同事开发的技术,然后他们从靶细胞中扩增miRNA,将其应用于珠子并染色。使用细胞分选技术,他们通过其珠子颜色确定每种miRNA的身份,并通过每个珠子上的染色强度确定每种miRNA的丰度。

  相关故事H-RT应该成为低风险前列腺癌男性的护理标准研究显示,新研究发现高脂肪饮食如何促进结肠直肠癌生长PARP抑制剂的组合和免疫治疗导致SCLC小鼠模型肿瘤消退使用新技术,研究人员发现他们可以仅根据miRNA表达模式区分不同范围的人类癌细胞。他们还可以使用miRNA活性模式来区分急性淋巴细胞白血病的亚型,这些亚型的遗传起源不同。

  “这些发现既令人惊讶又有趣,因为使用信使RNA的标准微阵列分析,对于您想要提出的每个不同的问题,您使用完全不同的mRNA来提供特定问题的信息。因此,它将简单地从问题是找到200个信使RNA,它们将成为癌症特征的通用指标,“Golub说。

  研究人员还测试了他们的技术对癌症的特殊诊断挑战,因为它们在显微镜下看起来非常相似。在这些研究中,他们发现他们可以准确地对这些癌症进行分类。他们还发现该技术可以将肿瘤与正常细胞区分开来,大多数miRNA在肿瘤中受到抑制。

  最后,与Jacks合作,研究人员测试了该技术在区分肿瘤与从患肺癌的突变小鼠中获取的正常细胞方面的效果。

   “我们担心的是,我们之前的研究结果可能是人工制品,因为有些肿瘤来自一个来源而另一个来自正常细胞,”Golub说。然而,他说,动物研究证实该技术可以区分癌细胞和正常细胞。 Golub表示,小鼠研究表明,相同的miRNA检测系统可用于小鼠和人类,以进行比较研究。

  根据Golub的说法,一个关键的生物学问题是他们在癌症中发现的独特miRNA谱是否代表miRNA引起的癌症,或仅仅是一种关联。

  然而,在他们的Nature论文中,Hannon,Lowe,Hammond及其同事为血液癌症B细胞淋巴瘤中特定的miRNA簇建立了明确的致病作用。在他们的研究中,他们将正常人类细胞和组织与那些患有B细胞淋巴瘤的人进行了比较,他们表达了一组名为mir-17-92的miRNA基因。其他研究人员的研究表明,包含该簇的基因区域或基因座在几种类型的淋巴瘤中被扩增。

  使用Hammond最近开发的定制微阵列技术,研究人员发现肿瘤显示miRNA基因簇活性显着增加。

  接下来,Hannon和他的同事与Cold Spring Harbor的共同作者Scott Powers一起测试了淋巴瘤和结肠直肠癌的人类肿瘤样本中的mir-17-92 miRNA基因活性。他们发现前者中miRNA基因的过表达,而后者则没有。 “这一发现让我们相信,我们可能正在寻找一些与临床相关的东西,”汉农说。

  最后,研究人员使用Lowe及其同事经常使用的小鼠模型测试了携带癌基因c-myc的小鼠中miRNA簇过表达的影响。

  “尽管c-myc小鼠发生肿瘤,但我们发现在这些小鼠中过表达mir-17-92基因座导致肿瘤出现得更快,更具攻击性并且更快地杀死动物,”Hannon说。他说,具体而言,添加miRNA基因似乎可以减少自然细胞死亡,称为细胞凋亡,这往往会控制肿瘤。

  虽然癌症研究的主要焦点是用于编码蛋白质的基因,但Hammond说,“现在我们至少还要考虑miRNA的非编码基因,当我们考虑可以促成的基因改变的种类时肿瘤“。他说,这些考虑可能会影响癌症的分类和诊断方法,以及对它们的治疗。

  汉农表示,关于miRNA影响癌症的机制及其在癌症中的流行的主要问题依然存在。 “这绝不是关于miRNA在癌症中作用的最终答案,”他说。 “但这是第一个真正明确的联系,我们可以通过生物实验证明微小RNA可以作为致癌基因。”

  Hannon说 - 鉴于miRNA在引起癌症方面发挥着显着的核心作用 - 他支持耶鲁的Frank Slack提出的这样的miRNA被称为“致癌微RNA”或“oncomiRs”,而mir-17-92则是指定oncomiR-1。

  出处:http://www.hhmi.org/