研究人员揭示了癌症的全新生物机制

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  研究人员揭示了癌症的全新生物机制

  2016年1月13日

  在一项具有里程碑意义的研究中,来自布罗德研究所和马萨诸塞州综合医院的研究人员揭示了一种全新的生物学机通过研究携带异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变的脑肿瘤,研究小组发现了基因组如何折叠自身的指令中的一些不寻常的变化。这些变化针对的是基因组的关键部分,称为绝缘体,它可以物理地防止一个区域的基因与位于邻近区域的控制开关和基因相互作用。当这些绝缘体在IDH突变体肿瘤中发挥作用时,它们允许有效的生长因子基因处于永远在线基因开关的控制之下,形成强大的促癌组合。这项研究结果指出了一个可能也会导致其他形式癌症的一般过程,这一发现发表在12月23日的“自然”杂志在线期刊上。

  “这是一种引发癌症的全新机制,我们认为它不仅适用于脑肿瘤,还适用于其他形式的癌症”。高级作者布拉德利伯恩斯坦说,他是布罗德研究所的研究所成员,也是麻省总医院的病理学教授。 “众所周知,致癌基因可以通过其DNA序列的变化而异常激活。但在这种情况下,我们发现致癌基因通过基因组折叠方式的改变而开启。

  当从头到尾延伸时,人类基因组测量大约六英尺半。虽然它由较小的,不同的片段(染色体)组成,但现在认识到基因组的片段在三维中错综复杂地折叠在一起,允许它们紧密地配合在细胞的微观范围内。这些基因组折叠不仅仅是包装,还包括一系列物理环,就像系鞋带一样,可以使远距离基因和基因控制开关紧密相连。

  通过创建这些循环—总共大约10,000个—基因组线束形成调节功能。 “越来越清楚的是,基因组的功能单元不是染色体或甚至是基因,而是这些环状结构域,它们是物理上分开的 - 并且 - 因此绝缘—来自邻近的循环域,“伯恩斯坦说。

  但伯恩斯坦的研究小组并没有着手研究基因组的这种高阶包装。相反,他们寻求对胶质瘤的更深入的分子理解,胶质瘤是一种脑癌,包括高度侵袭性的形式,胶质母细胞瘤。在过去二十年中,在治疗这些经常无法治愈的恶性肿瘤方面取得的进展相对较小。为了解开这些肿瘤的生物学,伯恩斯坦和他的同事们梳理了最近癌症基因组计划的大量数据,包括癌症基因组图谱(TCGA)。他们在IDH突变体肿瘤中发现了一种不寻常的趋势:当一种叫做PDGFRA的生长因子基因被打开时,一种叫做FIP1L1的遥远基因也是如此。当PDGFRA关闭时,FIP1L1也是如此。

  “这真的很好奇,因为我们在其他情况下没有看到这种基因表达签名—没有IDH突变,我们没有在脑胶质瘤中看到它,“伯恩斯坦说。

  使这个特征突出的原因是所讨论的两个基因位于不同的基因组环中,它们被绝缘体隔开。正如系带鞋带的环在一个中心结处聚集在一起,基因组中的两个绝缘体彼此结合,形成一个环。这些绝缘体通过多种蛋白质的作用结合在一起,这些蛋白质与基因组的特定区域结合,称为CTCF位点。

  相关故事研究:COPD患者在了解新的胸部症状时需要更多支持H-RT应该是低风险前列腺癌男性的标准治疗,研究显示新的研究确定了压力如何有利于乳腺癌的生长和扩散伯恩斯坦和他的团队惊讶地发现这一点在整个基因组中可以看到奇怪的现象,涉及许多其他CTCF位点和基因对,表明IDH突变体肿瘤在基因组绝缘中具有全球性破坏。但这是如何发生的,以及IDH扮演的角色是什么?

  IDH基因突变标志着肿瘤基因组大规模测序的早期成功案例之一。从历史上看,IDH基因被认为是普通的“管家”基因。基因,不太可能是癌症的驱动因素—确切地说,科学家希望通过对癌症基因组的系统搜索来发现这些意外的发现。

  快进几年,IDH突变肿瘤的生物学仍然知之甚少。 IDH编码一种酶,当突变时,会产生一种毒性代谢物,干扰各种不同的蛋白质。究竟哪些与癌症相关的是未知的,但已知的是IDH突变体肿瘤的DNA以重要的方式被修饰 - —它带有异常大量的化学标签,称为甲基。这种高甲基化的意义尚不清楚。 “基于我们在IDH突变体胶质瘤中观察到的绝缘体全基因组缺陷,我们寻找一种方法将所有这些IDH难题放在一起,”伯恩斯坦说。

  他和他的同事使用基因组规模方法的组合发现,IDH突变体胶质瘤中的高甲基化定位于整个基因组中的CTCF位点,在那里它破坏了它们的绝缘体功能。

  结合他们早期的研究结果,他们的研究表明,PDGFRA和FIP1L1通常局限于分开的环结构域并且很少相互作用,在IDH突变体肿瘤中变得密切相关 - —喜欢解开鞋带,然后以新配置重新装修。这种不寻常的关系是由于介入CTCF位点的高甲基化而出现的。

  “多种其他肿瘤携带IDH突变,包括白血病,结肠癌,膀胱癌等形式,”伯恩斯坦说。

   “看看它是否适用于神经胶质瘤以外,这将是非常有趣的。”

  虽然这些早期发现需要通过IDH突变体胶质瘤以及其他形式的IDH突变癌症的其他研究来扩展,但它们提供了对潜在治疗方法的一些有趣的见解。这些包括目前正处于临床开发阶段的IDH抑制剂,以及减少相关DNA甲基化或靶向下游癌症基因的药剂。

  “基础科学通常与转化或临床科学分开,”伯恩斯坦说。 “但这里是一个非常基础的机械科学的例子,在临床环境中完成,它教会了我们关于人类疾病基础的一些了不起的东西。”

  资料来源:Broad Institute